Согласно новому исследованию, опубликованному в журнале Cell и проведённому в Массачусетском технологическом институте (MIT), диета, богатая жирами, изменяет клетки печени, возвращает их в незрелое состояние и делает более склонными к перерождению в раковые.
Исследователи обнаружили, что на начальном этапе диета, богатая жирами, заставляет гепатоциты — самые многочисленные клетки печени — активировать гены, которые помогают им выживать в стрессовых условиях. Однако одновременно с этим эти клетки начинают деактивировать некоторые гены, критически важные для их нормального функционирования, такие как метаболические ферменты и секретируемые белки.
По словам учёных, когда клетки находятся в более незрелом состоянии, они более склонны к малигнизации при возникновении мутаций в будущем. Большинство мышей, соблюдающих диету, богатую жирами, к концу исследования заболели раком печени.
«Если клетки печени вынуждены постоянно сталкиваться со стрессовым фактором, таким как диета, богатая жирами, они будут делать то, что поможет им выжить, но ценой повышения их восприимчивости к развитию опухолей», — утверждает один из авторов, Алекс Шейлек, директор Института инженерии и медицинских наук MIT.
После выявления этих изменений у мышей исследователи попытались выяснить, происходит ли нечто подобное у пациентов с заболеваниями печени. Этот показатель может варьироваться в зависимости от диеты и других факторов риска, таких как употребление алкоголя или вирусные инфекции, которые также могут способствовать возврату клеток печени в незрелое состояние. Это помогает им выживать в условиях стресса, вызванного высоким потреблением жиров, но в долгосрочной перспективе делает их более склонными к раковому перерождению.
Исследователи обнаружили, что в ответ на диету, богатую жирами, зрелые гепатоциты печени возвращаются в незрелое состояние, похожее на состояние стволовых клеток.
До этого было известно, что диета, богатая жирами, может вызывать воспаление и накопление жира в печени — состояние, известное как жировая болезнь печени или стеатоз печени. В этом исследовании учёные из MIT хотели выяснить, что именно происходит с клетками печени при воздействии диеты, богатой жирами, и какие гены активируются или деактивируются, когда печень отвечает на этот стрессовый фактор.
Исследователи также идентифицировали гены, которые возвращают гепатоциты в незрелое состояние, что является ключевым для поиска терапевтических мишеней. Это позволило им обнаружить изменения в экспрессии генов по мере развития у мышей воспаления печени и, в конечном итоге, образования опухоли. Для этого они проанализировали данные образцов ткани печени, взятых у пациентов на разных стадиях, а также у пациентов с заболеванием печени, но без развившегося рака.
В одном из экспериментов мышей кормили диетой, богатой жирами, и проводили секвенирование РНК отдельных клеток их печени в ключевые моменты развития болезни. Это заболевание, которое также может быть вызвано широким спектром метаболических стрессов (таких как чрезмерное употребление алкоголя), может привести к циррозу печени, печеночной недостаточности и, в конечном итоге, к раку.
Исследователи также выявили несколько факторов транскрипции, которые, как представляется, контролируют этот клеточный возврат, что может помочь в разработке терапий, направленных на предотвращение развития опухолей у пациентов из группы высокого риска. Теперь учёные хотят выяснить, можно ли обратить некоторые из этих изменений, вызванных диетой с высоким содержанием жиров, вернувшись к нормальному питанию или приняв лекарства для похудения, такие как агонисты ГПП-1.
Анализ тканей человека показал паттерн, аналогичный наблюдаемому у мышей: экспрессия генов, необходимых для нормальной функции печени, со временем снижалась, в то время как экспрессия генов, связанных с незрелыми состояниями, возрастала. Хотя мыши в этом исследовании заболели раком примерно через год, учёные предполагают, что у людей этот процесс занимает более длительный период, возможно, около 20 лет. Кроме того, они отметили, что анализ паттернов экспрессии генов позволял точно прогнозировать выживаемость пациентов.
